Originalmente questa via sorgeva in piazza San Domenico Maggiore e proseguiva fino a via Duomo, in epoca romana si allungò e aggiunse anche la zona dell'attuale piazza del Gesù Nuovo.
Durante il rinascimento la via subì molti cambiamenti, vennero rimaneggiate le strutture gotiche e si realizzarono edifici sui suoli di antichi palazzi demoliti.
Nel Cinquecento si avviò un processo di espansione territoriale verso la collina di San Martino e venne allineato il decumano con un'arteria dei Quartieri Spagnoli, in modo da collegarli con il centro della città per favorire gli spostamenti.
Tra il Seicento e il Settecento gli edifici privati e di culto ebbero ulteriori modifiche.
Nell'Ottocento alcuni palazzi vennero riportati alla forma originale per la loro importanza, e, solo nello scorso secolo, a causa della seconda guerra mondiale, la chiesa di Santa Chiara riprese la sua struttura gotica.
Il termine "spaccanapoli" deriva dal fatto che questa strada divide perfettamente nord e sud.
È la strada che va dai Quartieri Spagnoli al quartiere di Forcella, tagliando in linea retta la città, non ci sono solo palazzi antichi e chiese, ma anche le leggende e gli inconfondibili odori della cucina napoletana.