La costruzione fu iniziata dal duca di Milano, Gian Galeazzo Visconti, che il 27 agosto 1396 ha posto la prima pietra.
Nel 1402 i lavori si arrestarono a causa della morte del duca, il secondo figlio e successore del duca nel 1412 dette nuovamente il via alla costruzione.
I lavori passarono di padre in figlio, da un architetto al suo successore, da un duca ad un altro e finirono nel 1499 sotto il Duca Ludovico il Moro.
Il 3 maggio 1497 la chiesa venne ufficialmente consacrata dal nunzio pontificio di fronte ad un grande folla.
Ad oggi è un complesso monumentale tra i più importanti al mondo, tanto da essere candidato al Patrimonio Mondiale dell'UNESCO.